Niektorí ľudia veria, že krátkodobé výhody sú oveľa nižšie, ako sa všeobecne predpokladá, a že z dlhodobého hľadiska môžu antidepresíva viac uškodiť, ako prospieť. Iní, naopak, veria, že fungujú. Vyriešenie tohto sporu je však oveľa ťažšie, ako by sa mohlo zdať. Nejde o to, že by chýbal výskum. Problémom je, že ide o učebnicový príklad publikačnej predpojatosti: Pozitívne štúdie sú s najväčšou pravdepodobnosťou zverejnené, zatiaľ čo tie negatívne s rovnako vysokou pravdepodobnosťou skončia v šuplíku. V roku 2008 to preukázala skupina vedcov, ktorí vykonali metaanalýzu klinických skúšok antidepresív registrovaných Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA). Spoločnosti museli FDA predložiť výsledky testov bez ohľadu na ich výsledok.
Týmto spôsobom vedci získali 74 štúdií liekov schválených v rokoch 1987 až 2004, do ktorých sa zapojilo viac ako 12 500 pacientov. Približne polovica týchto testov mala pozitívne výsledky, pri ktorých bol účinok antidepresív lepší ako v prípade placeba. V druhej polovici testov bol výsledok negatívny. Pohľad do publikovanej literatúry však prináša podstatne odlišný obrázok. V publikáciách sa objavujú prakticky všetky pozitívne štúdie. Z tých negatívnych sa v literatúre objavujú len tri ako negatívne, ďalších 22 sa nikdy publikácie nedočkalo a 11 bolo síce publikovaných, ale boli upravené tak, aby vyzneli pozitívne.
Druhá metaanalýza rovnako využila údaje FDA namiesto publikovanej literatúry, ale položila si inú otázku. Vedci chceli zistiť, či bola účinnosť liekov v štúdiách závislá od úrovne depresie účastníkov. Výsledky naznačujú, že odpoveď znie „áno“. Účinnosť antidepresív bola zistená u ľudí s miernou depresiou, ale len málo u tých, ktorí trpia vážnou depresiou. Záver z týchto dvoch štúdií je taký, že účinnosť antidepresív bola zveličená a že ich pozitívne účinky môžu byť obmedzené.
Zmienený výskum z roku 2008 zasial pochybnosti o užívaní antidepresív všeobecne a tiež o samotnom zdravotnom výskume a spôsobe jeho publikovania. Pred časom k nemu pribudla ďalšia, zatiaľ najrozsiahlejšia, štúdia účinkov antidepresív, aká bola zatiaľ uskutočnená. Jej autori sa snažili vyvarovať akejkoľvek zaujatosti. Študovali odbornú literatúru, webové stránky úradov zodpovedných za reguláciu liečiv aj medzinárodné registre, kde hľadali tak publikované, ako aj nepublikované testy a skúšky až do roku 2016. Zamerali sa na klinické skúšky s kontrolnou skupinou dostávajúcou placebo aj na priame testy 21 antidepresív používaných na liečbu dospelých z dôvodu závažnej depresívnej poruchy.
Vedci posudzovali nielen to, ako dobre liek funguje, ale aj to, ako dobre pacient liečbu znáša. Celkom urobili 522 skúšok, na ktorých sa zúčastnilo viac ako 116-tisíc pacientov. Upokojujúce je, že všetky antidepresíva boli účinnejšie ako placebo. Len mierne sa líšila ich účinnosť a akceptovateľnosť, preto by lekár s každým pacientom mal prebrať potenciálne výhody a nevýhody jednotlivých liekov. Ďalšou dobrou správou je, že menšie štúdie nepriniesli podstatnejším spôsobom odlišné výsledky ako rozsiahlejšie štúdie. Pokiaľ sa prejavil nejaký rozdiel, potom to bolo zistenie, že do istej miery funguje aspekt „novosti“. Antidepresíva novouvedené a trh vykazovali pri testoch lepšie výsledky.
Zlou správou je, naopak, to, že aj keď sa objavili štatisticky významné rozdiely, rozsah účinnosti je stále relatívne nízky. Najväčší efekt sa prejavil u ľudí trpiacich závažnou depresiou, predovšetkým potom z krátkodobého hľadiska. Inými slovami, táto štúdia poskytla dôkazy, že keď sa ľudia ocitnú v akútnej depresii, potom liečba funguje a zlepší ich stav počas prvých dvoch mesiacov terapie. Zatiaľ však stále nie je možné s istotou stanoviť, ako dobre fungujú u ľudí s miernejšími depresiami, zvlášť potom u pacientov, ktorí tieto lieky užívali mesiace či roky. Nevie sa zatiaľ, koľko účinkov vnímaných pacientmi je dôsledkom placebo efektu a koľko je skutočne biologických.