Vlani sa im v spolupráci s kolegami z Inštitútu Neurológie Medical University Vienna vo Viedni a Neurologickej tkanivovej banky Clinic-IDABAPS v Barcelone podarilo vyvinúť novú, doteraz najšpecifickejšiu, metódu zisťovania prítomnosti pre ochorenie charakteristickej bielkoviny – patologického črevného a-synukleínu, ktorý umožňuje odlíšiť zdravého človeka od pacienta s Parkinsonovou chorobou s takmer 90 % presnosťou. Zároveň dokáže odlíšiť pacientov, u ktorých sa s najväčšou pravdepodobnosťou v najbližších rokoch choroba ešte len vyvinie.
Cieľom výskumu realizovaného na Lekárskej fakulte UPJŠ je umožniť potvrdenie Parkinsonovej choroby ešte pred objavením sa charakteristických porúch hybnosti, keď by bolo možné aplikovať potenciálne neuroprotektívne lieky s podstatne vyššou efektivitou a prejavy ochorenia tým výraznejšie oddialiť.
Projekt APVV–14–0415 nazvaný „Nové biomarkery premotorického štádia Parkinsonovej choroby“ začali v januári 2015, ukončený by mal byť v júni 2019. Dizajn projektu je však dlhodobý, s cieľom identifikovať najprínosnejšie faktory umožňujúce diagnostiku už predmotorického štádia Parkinsonovej choroby.
„Parkinsonova choroba je druhé najčastejšie neurodegeneratívne ochorenie, ktoré zásadným spôsobom ovplyvňuje bežný život pacientov. Zapríčiňuje ju poškodenie a odumieranie buniek v rôznych oblastiach mozgu, pričom jej najtypickejšie prejavy vznikajú predovšetkým v dôsledku nedostatku tvorby dopamínu. Jeho najdôležitejším príznakom je spomalenosť a ochudobnenie pohybov. U niektorých pacientov môže dominovať tras, ktorý je najmä v pokoji pri končatinách voľne položených alebo voľne zvesených – tras však nemusí byť prítomný u všetkých pacientov.
V neskorších štádiách sa často pridávajú aj problémy s chôdzou a so stabilitou. Okrem motorických majú pacienti aj množstvo nemotorických prejavov, ktoré môžu zahŕňať napríklad problémy s močením, so stolicou, s výkyvmi krvného tlaku, nadmernou spavosťou, poruchami nálad a v neskorých štádiách často aj s demenciou a halucináciami. Mnoho týchto prejavov, napríklad strata čuchu, úporná zápcha, poruchy nálady alebo špecifické poruchy spánku, môžu predchádzať vznik prvých motorických prejavov Parkinsonovej choroby aj o niekoľko rokov, dokonca desaťročí,“ hovorí prednostka Neurologickej kliniky UPJŠ LF a UNLP a zodpovedná riešiteľka projektu, profesorka Zuzana Gdovinová.
Výskum spočíva predovšetkým v detekcii pacientov, u ktorých sa hromadia špecifické patologické formy bielkoviny a-synukleínu v periférnych nervových tkanivách, a zisťovaní prítomnosti poruchy REM spánku (Rapid eye movement, čo je fáza spánku s prítomnými rýchlymi pohybmi očí) nazývanej RBD (Rapid eye movement sleep behaviour disorder), ktorých prítomnosť nasvedčuje, s vysokou pravdepodobnosťou, vývoju Parkinsonovej choroby u pacienta.
Ako súvisí a-synukleín a porucha REM spánku s Parkinsonovou chorobou?
„U asi 10 až 15 percent prípadov pacientov je Parkinsonova choroba dedičná, u ostatných hovoríme o sporadickej Parkinsonovej chorobe, kde sa ako prvotná príčina spustenia patologických procesov predpokladá rôzna úloha vonkajšieho prostredia, napríklad expozícia špecifickým toxínom či vystavenie chemikáliám a pesticídom – a to buď samostatne, alebo v kombinácii s niektorými rizikovými génmi, ktorých samotná prítomnosť ale na spustenie ochorenia nestačí.
Foto: SHUTTERSTOCK
Výskum ukazuje, že ochorenie u veľkej časti pacientov zrejme nevzniká prvotne v mozgu, ale prvé patologické zmeny sa udejú v nervových vláknach, napríklad v črevnom nervovom systéme alebo v čuchovej sliznici, kde sú tieto vlákna vystavené vonkajším faktorom – a odtiaľ sa patológia šíri do mozgu. Bolo preukázané, že chronické podávanie niektorých pesticídov alebo iných látok pokusným zvieratám viedlo k tvorbe typickej patológie v ich črevnom nervovom systéme, ktorá sa následne šírila po nervových spojeniach do mozgu a prejavila sa typickými zmenami prítomnými pri Parkinsonovej chorobe,“ objasňuje koordinátor projektu, pracovník Neurologickej kliniky UPJŠ LF a UNLP Košice doktor Matej Škorvánek.
Bielkovina a-synukleín je normálnou súčasťou našich buniek, ale za určitých okolností, napríklad pri vystavení toxickým látkam, dochádza k zmene jej tvaru, čo vedie k lepeniu jednotlivých bielkovín a tvorbe patologických zhlukov. Tie sú pre bunku toxické a dokážu sa šíriť nervovým systémom a „infikovať“ ďalšie normálne poskladané molekuly a-synukleínu, ktoré potom tieto zmeny prenášajú ďalej. Svojim spôsobom sa teda ochorenie šíri mechanizmom podobným infekciám, aj keď bez prítomnosti vírusov alebo baktérií.
„Prítomnosť a-synukleínu v mozgu je definujúcim patologickým kritériom pre diagnózu Parkinsonovej choroby. S predpokladaným spôsobom prenosu patológie z periférnych nervov do mozgu sa v posledných rokoch čoraz častejšie upriamuje pozornosť aj na hodnotenie a-synukleínu v periférnych tkanivách, ako je napríklad koža, slinné žľazy alebo črevo. Kým metodiky na stanovovanie prítomnosti patologického a-synukleínu v mozgu sú veľmi presné, doterajšie metodiky na stanovovanie jeho patologických foriem v periférnych tkanivách, napríklad v črevnom nervovom systéme, mali neuspokojivú diagnostickú hodnotu. Vývoj novej, presnej metodiky, na ktorej sme sa podieľali, preto môže predstavovať významný posun v diagnostike,“ hovorí doktor Škorvánek, podľa ktorého detekcia patologických foriem bielkoviny a-synukleínu v periférnych tkanivách môže v budúcnosti potenciálne nahradiť niektoré iné vyšetrovacie metodiky a potvrdiť vyvíjajúcu sa chorobu roky pred objavením prvých motorických symptómov ochorenia.
Porucha správania v REM spánku označovaná ako ‚RBD‘, ktorá sa prejavuje hlavne nadránom rozprávaním alebo kričaním zo spánku, rozhadzovaním rúk alebo nôh, vykonávaním pohybov, o ktorých sa pacientom práve sníva – a u časti pacientov aj nebezpečným správaním spojeným s úrazmi a pádmi z postele – je zas najšpecifickejším klinickým prejavom vyvíjajúceho sa ochorenia.
Prvé výsledky projektu
Výskumníci na zainteresovaných gastroenterologických pracoviskách oslovili viac ako 600 osôb bez akýchkoľvek motorických príznakov Parkinsonovej choroby, ktorí kvôli inému zdravotnému problému absolvovali kolonoskopické vyšetrenie.
Na základe vstupných kritérií do projektu doteraz zapojili takmer 180 pacientov. Tým bola okrem kolonoskopického vyšetrenia odobratá aj vzorka na zistenie prítomnosti patologického a-synukleínu a urobené komplexné neurologické vyšetrenie vrátane špecifických vyšetrení na prítomnosť motorických a nemotorických prejavov Parkinsonovej choroby, ako aj detekcie špecifických zmien v mozgu pomocou transkraniálneho ultrazvukového vyšetrenia. Pri podozrení na prítomnosť špecifickej poruchy správania v REM spánku podstúpili tieto osoby aj vyšetrenie v spánkovom laboratóriu.
„Vyšetrenie v spánkovom laboratóriu pozostáva z celonočného monitorovania spánku a bdenia a ďalších životne dôležitých funkcií. Dokáže veľmi presne identifikovať pacientov s RBD,“ hovorí doktorka Eva Feketeová, odborná asistentka Neurologickej kliniky UPJŠ LF a UNLP a spoluriešiteľka projektu. Zistenie ochorenia má podľa nej nielen dôležitý prognostický a vedecký význam, ale aj praktický – jednoduchou a účinnou liečbou je totiž možné potlačiť nebezpečnú nočnú aktivitu, ktorá býva príčinou úrazov.
Z prvých 140 vyšetrených osôb, ktoré dosiaľ nejavili žiadne motorické prejavy Parkinsonovej choroby, na základe komplexného vyšetrenia rizikových klinických faktorov členovia výskumného tímu diagnostikovali už 7 ľudí s pravdepodobnou Parkinsonovou chorobou v predmotorickom štádiu, u ktorých sa v priebehu najbližších rokov približne na 80 % plne vyvinie Parkinsonova choroba s motorickými prejavmi.
„Táto metodika je pomerne presná, ale veľmi prácna, keďže pri nej treba kombinovať mnoho vyšetrení. V ďalšom výskume sa chceme sústrediť na odhaľovanie najšpecifickejšieho príznaku vyvíjajúcej sa Parkinsonovej choroby, ktorým je porucha REM spánku nazývaná RBD. Jej prítomnosť u ľudí starších ako 50 rokov dokáže predpovedať vznik Parkinsonovej choroby alebo príbuzného neurodegeneratívneho ochorenia, u takmer 90 % osôb, ktorí touto poruchou trpia,“ konštatuje doktor Škorvánek. Keďže sa táto porucha prejavuje výhradne počas spánku, pacienti o nej ani nemusia vedieť, pokiaľ ich na to neupozorní ich partner, nespadnú z postele alebo nerozbijú počas spánku nejaké predmety okolo postele.
Máte poruchu REM spánku? Zúčastnite sa na unikátnom výskume
Povedal vám niekto alebo ste mali pocit, že počas spánku „prežívate svoje sny“ – napríklad udierate alebo rozhadzujete rukami, hýbete nohami, akoby ste utekali? Ak si na túto otázku odpoviete „áno“ a máte viac ako 50 rokov, je možné, že trpíte parkinsonom.
Aj sa chcete zapojiť do prelomového výskumného projektu a zistiť, či je u vás vysoké riziko vyvinutia Parkinsonovej choroby, kontaktujte pracovníkov výskumného tímu na čísle 0940 513 350 alebo vyplnením formulára cez webovú stránku www.parkinsonovachoroba.com. Po vyplnení formulára zameraného na rizikové faktory ochorenia vás bude v prípade zistenia zvýšeného rizika kontaktovať člen tímu ohľadom spresnenia údajov a ďalšieho postupu. A čo vás následne čaká?
Foto: SHUTTERSTOCK
„Pri odôvodnenom podozrení na poruchu spánku charakteru RBD, budú ľudia objednaní na špecializované spánkové vyšetrenie, ktoré potvrdí, či túto poruchu majú, alebo nie. Zároveň u nich vyšetríme všetky ostatné známe klinické rizikové faktory a bude im ponúknutá aj možnosť vyšetrenia prítomnosti patologického a-synukleínu v niektorom z periférnych tkanív, teda z čreva alebo kože, ktoré ale nie je nevyhnutné pre zaradenie do samotného projektu. Benefitom pre vyšetrených je realizácia polysomnografického vyšetrenia v spánkovom laboratóriu v rámci výskumu vo veľmi krátkom čase, na ktoré sa inak čaká aj viac ako pol roka, a ak zistíme prítomnosť vyvíjajúcej sa Parkinsonovej choroby, budú pacienti intenzívnejšie sledovaní a včaššie sa dostanú k liečbe. Navyše vedomosť o tom, že je človek zrejme v predmotorickom štádiu Parkinsonovej choroby nám v budúcnosti môže pomôcť zaradiť ho oveľa skôr do už prebiehajúcich alebo budúcich experimentálnych projektov, ktorých cieľom je vyvinutie účinnej liečby na spomalenie alebo zastavenie vývoja ochorenia ešte v štádiu, keď sa typické symptómy neobjavili,“ zdôrazňuje Matej Škorvánek.
Cieľom aktuálnej fázy projektu je nájsť približne 50 pacientov s definitívne potvrdenou poruchou správania v REM spánku, teda vo veľmi vysokom riziku vývoja Parkinsonovej choroby, čo si však bude vyžadovať skríning a klinické vyšetrenie podstatne väčšieho súboru zdravých osôb s podozrením na túto poruchu.
„Príčinná liečba Parkinsonovej choroby zatiaľ neexistuje, používa sa iba symptomatická, ktorá je efektívna a dokáže potlačiť veľa symptómov, predovšetkým v prvých rokoch prejavu ochorenia, kedy pacient pri adekvátne nastavenej liečbe môže pôsobiť ako zdravý človek. V neskorších štádiách ochorenia sa už začínajú objavovať výkyvy hybnosti aj napriek terapii, a vtedy prichádzajú do úvahy možnosti pokročilej liečby, ku ktorým patrí hĺbková mozgová stimulácia alebo pumpové možnosti liečby, ktoré dokážu pacientom o ďalšie roky výrazným spôsobom skvalitniť život – tie je však nutné včas indikovať. Tieto pokročilé možnosti liečby je v súčasnosti možné indikovať na neurologických klinikách v Bratislave, Martine a Košiciach," vraví doktor Škorvánek. Všetky doterajšie pokusy o neuroprotektívnu liečbu (modifikujúcu a spomaľujúcu ochorenie), boli doteraz neefektívne, pričom za hlavný problém sa považuje predovšetkým to, že boli skúšané v neskorých štádiách ochorenia.
"Čas teda hrá proti pacientovi a problémom dnešnej diagnostiky je, že ochorenie dokážeme odhaliť až v štádiu, keď sa objavia jeho prvé typické motorické prejavy, no ochorenie pritom u človeka prebieha už 10 až 20 rokov, čo zhoršuje možnosti efektívnej liečby. Identifikácia pacientov v predmotorickom štádiu je do budúcnosti kľúčová a umožní poskytnúť pacientovi liečbu už v štádiu, keď ochorenie ešte nie je veľmi pokročilé a šance na spomalenie jeho vývoja sa výrazne zvýšia,“ dodal.
Umožnenie diagnostiky predmotorického štádia Parkinsonovej choroby je teda ďalším nevyhnutným krokom, bez ktorého zrejme nebude možný vývoj nových liekov pre toto ochorenie, preto sa touto „horúcou“ témou vo svete zaoberá viacero výskumných tímov a viaceré grantové agentúry ju pokladajú za jednoznačnú prioritu v oblasti súčasného výskumu tejto choroby. V posledných rokoch sa spomínajú čoraz častejšie aj možnosti očkovania, ktoré by spomalilo alebo zabránilo šíreniu a-synukleínu v organizme, pričom niektoré intervencie už aj vstúpili do prvých experimentálnych štúdií.